靶向丝氨酸代谢的肿瘤治疗有了新思路-米乐体育官方下载

近日,四川大学华西基础医学与法医学院研究员王魁团队揭示了e3泛素连接酶fbxo7通过促进 prmt1泛素化降解抑制丝氨酸代谢和肝癌生长的分子机制,为靶向丝氨酸代谢的肿瘤治疗策略提供新思路。相关成果发表于《自然—通讯》。

代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一,与肿瘤发生发展密切相关,是肿瘤治疗的潜在靶点。其中,丝氨酸从头合成途径是糖酵解代谢的关键代谢旁路,通过phgdh等数个代谢酶的催化作用将糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸转化为丝氨酸和甘氨酸,进而介导一碳代谢,为肿瘤细胞快速增殖提供物质和能量基础,同时产生还原力维持肿瘤细胞内氧化还原稳态。前期研究发现,phgdh在肝癌中显著下调,但其酶活却由于prmt1介导的精氨酸甲基化而代偿性增强,通过加速丝氨酸代谢缓解氧化应激压力,促进肝癌生长。然而,prmt1在肝癌中表达上调的机制仍不清楚。

为了探究prmt1在肝癌中表达上调的分子机制,本研究利用生信分析结合相互作用蛋白质组学研究,发现e3泛素连接酶fbxo7是prmt1的潜在互作蛋白。通过免疫共沉淀和gst pulldown 实验发现fbxo7可与prmt1直接互作,并通过构建截短突变明确了各自互作的关键结构域。

研究人员进一步发现,fbxo7可介导prmt1第37位赖氨酸泛素化修饰和蛋白酶体降解,从而降低phgdh的精氨酸甲基化水平,抑制丝氨酸合成,诱导氧化应激,在体内外抑制肝癌细胞生长。通过分析临床肝癌和癌旁组织样本,研究人员发现fbxo7在肝癌中低表达,且与prmt1蛋白水平以及phgdh精氨酸甲基化水平显著负相关。(来源:中国科学报 杨晨)

相关论文信息:


网站地图